Aggiornamenti dall'Università di Ferrara

a cura del dr. Balestra

aggiornamento del 19 febbraio 2025

Lo scorso 2 settembre abbiamo incontrato il dr. Dario Balestra dell'Università degli Studi di Ferrara per la restituzione dei risultati del suo progetto di ricerca focalizzato sulla messa a punto di un modello cellulare per testare approcci terapeutici basati sull’editing genomico, con l'obiettivo di correggere alcune delle mutazioni più comuni associate alla sindrome di Rett.

Qui potete trovare una descrizione più approfondita del progetto.

Nel ricordarvi che Pro RETT Ricerca ha finanziato il progetto del dr. Balestra nell'ambito dell'iniziativa di Fondazione Telethon denominata Seed Grant (per l'edizione della primavera 2022) in cui alle associazioni di pazienti viene offerta la possibilità di sfruttare il loro know-how per individuare e selezionare una o più ricerche in nuce meritevoli di attenzione e fondi, condividiamo con voi i risultati della sua ricerca.

a cura del dr. Balestra, Università degli Studi di Ferrara

Il progetto si è concentrato sullo sviluppo di nuovi approcci terapeutici basati su tecniche di editing genetico, una tecnologia recente che permette di intervenire in maniera precisa per trovare e correggere gli errori genetici nel DNA anche a livello di una singola lettera. Il progetto si è concentrato su tecniche di editing genetico come il Base Editing (BE) e il Prime Editing (PE), con l'obiettivo di correggere quattro mutazioni frequenti del gene MECP2, associate alla sindrome di Rett: p.R168X, p.R255X, p.R270X e p.R294X.

Il progetto è stato articolato in tre fasi principali, ciascuna con obiettivi specifici.

Nella prima fase, i ricercatori si sono dedicati alla creazione di modelli cellulari che riproducono le mutazioni osservate nei pazienti, identificando gli editor genetici più efficaci per correggere tali mutazioni e valutando la correzione a livello del DNA e della proteina MECP2. I risultati di questa fase hanno fornito nuove conoscenze sui meccanismi molecolari alla base delle mutazioni studiate ma, soprattutto, hanno permesso di identificare combinazioni di editor in grado di correggere in modo efficace e permanente le mutazioni a livello del DNA. Questo ha portato al ripristino della produzione della proteina MECP2, precedentemente assente.

La seconda fase ha riguardato lo sviluppo di modelli cellulari più complessi, basati su cellule preneuronali e neuroni differenziati, per testare gli editor più promettenti in un contesto più simile a quello umano. A tal fine, è stata messa a punto una metodica per modificare in modo preciso il DNA delle cellule precursori neuronali e introdurre le mutazioni bersaglio. Sebbene le modifiche siano state effettuate con successo, ulteriori analisi hanno rivelato criticità nei nuovi modelli cellulari sviluppati. Tuttavia, per rispettare il budget e i tempi previsti dal finanziamento, la ricerca si è concentrata sulla terza fase, in cui l'attenzione si è spostata sulla correzione delle mutazioni direttamente nelle cellule dei pazienti.

Durante quest'ultima fase, i ricercatori si sono focalizzati sulla mutazione p.R294X, per la quale avevano accesso a campioni di cellule del paziente. Gli editor genetici individuati nella prima fase sono stati veicolati nei fibroblasti del paziente mediante l'utilizzo di vettori virali, come i virus adenoassociati (AAV), noti per la loro sicurezza e ampiamente utilizzati nel campo della terapia genica. Anche in questo caso, è stata verificata la correzione a livello del DNA e della proteina MECP2. I risultati hanno mostrato che la mutazione p.R294X è stata corretta in modo efficace e permanente, con un ripristino completo della funzione normale della proteina MECP2. Sorprendentemente, è stata ottenuta una correzione totale (100%) dopo 40 giorni dal trattamento.

Attualmente, sono in corso le analisi finali riguardanti la sicurezza degli approcci utilizzati. Tutti i dati e i risultati verranno pubblicati in un articolo scientifico che sarà reso liberamente accessibile alla comunità scientifica internazionale, al fine di promuovere la diffusione dei risultati e incentivare ulteriori ricerche in questo campo.

Considerati i risultati molto promettenti, il gruppo di ricerca cercherà nuovi finanziamenti per valutare l'impatto terapeutico degli approcci sviluppati su modelli murini della malattia, con l'obiettivo di esplorare potenziali applicazioni cliniche future.

In sintesi, il progetto finanziato da Pro RETT Ricerca ha gettato le basi, il “seme” appunto, per lo sviluppo di terapie genetiche per la sindrome di Rett, aprendo la strada a future applicazioni cliniche.

AGGIORNAMENTO DEL 19 FEBBRAIO 2025

È ufficiale: il Comitato Tecnico Scientifico di Fondazione Telethon ha ritenuto meritevole di nuovi finanziamenti la ricerca del dr. Dario Balestra dell'Università degli Studi di Ferrara e Pro RETT Ricerca, grazie al sostegno di tutti voi donatori e delle vostre firme sul 5X1000, ha rinnovato il contributo di 50.000 euro per un secondo step fondamentale, con la speranza che il lavoro dei ricercatori impegnati in questo progetto possa portare risultati concreti.